“Immune checkpoints” et Cellules CAR-T
Il existe différents types d’immunothérapies des tumeurs. Cet article se focalise sur deux d’entre elles dont les résultats très encourageants en font des axes majeurs dans la recherche en Oncologie :
- L’immunothérapie “immune checkpoints” : fait appel à des anticorps monoclonaux ciblant des points de contrôle et de régulation du système immunitaire (“immune checkpoints”). En bloquant ces points de contrôle, ces anticorps privent la tumeur de ses moyens d’échappement à l’immunité anti-tumorale.
On retrouve dans ce groupe des molécules déjà utilisées cliniquement comme le Nivolumab (anti PD-1 de Bristol Myers Squibb) ou le Druvalumab (anti PD-L1 d’Astra Zeneca). - L’immunothérapie “adoptive” : Elle repose sur l’injection au patient de cellules CAR-T (lymphocytes T autologues, modifiés génétiquement in vitro pour exprimer un récepteur chimérique visant à les rendre plus efficaces dans leurs fonctions effectrices anti-tumorales).
Les “immune checkpoints”
Les “immune checkpoints” sont des protéines qui délivrent un signal de régulation lors de la reconnaissance de l’antigène par le récepteur des lymphocytes T (TCR) au cours de la réaction immunitaire.
Ce signal peut :
- stimuler la réponse immunitaire en cours (lorsqu’il fait intervenir des checkpoints activateurs, comme : CD28, ICOS ou CD137)
- ou au contraire, l’inhiber (lorsqu’il fait intervenir des checkpoints inhibiteurs, comme : PD1, CTLA-4 ou VISTA).
En temps normal, ces protéines jouent un rôle primordial pour la tolérance du soi, mais dans le cas du cancer, elles peuvent permettre à la tumeur d’échapper à la réponse immunitaire.
L’étude des voies de régulation par ces protéines “checkpoint” dans le lymphocyte T, constitue une nouvelle approche thérapeutique permettant d’améliorer la réponse immunitaire anti-tumorale et ouvre ainsi de nouvelles perspectives dans la lutte contre le cancer.
Vous trouverez ci-dessous un diagramme représentant les principales voies de régulation connues à ce jour.
Les Cellules CAR-T
Les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) sont des lymphocytes T autologues, prélevés chez le patient puis modifiés génétiquement in vitro afin de leur faire exprimer un récepteur chimérique visant à les rendre plus efficaces dans leurs fonctions effectrices anti-tumorales.
Ce récepteur chimérique est constitué :
- d’une partie extra-cellulaire chargée de la reconnaissance de l’antigène tumoral (grâce à un anticorps monoclonal : scFv le plus souvent)
- d’une partie transmembranaire (hélice alpha hydrophobique : domaine transmembranaire du CD3-zeta ou CD28 le plus souvent)
- et d’une partie intra-cellulaire chargée de l’activation des lymphocytes après fixation sur les cellules tumorales (activation grâce à la présence des domaines ITAMs (Imunoreceptor tyrosine-based activation motif) du CD3-zeta le plus souvent, et à l’association à des facteurs co-stimulants comme 4-1BB ou OX40)
Représentation schématique des différentes générations de récepteurs chimériques
A l’heure actuelle, les immunothérapies par cellules CAR-T sont principalement utilisées pour le traitement de certaines formes de leucémies mais des essais pré-cliniques sont en cours pour différentes cibles dans d’autres cancers.
L’étendue de cette thérapie à d’autres cancers (y compris aux tumeurs solides) réside notamment dans la découverte des cibles les plus adaptées et les plus spécifiques possibles afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient.
